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– L’EB est une maladie complexe, tant sur le plan génotypique que phénotypique – une approche de recherche globale et collaborative est donc nécessaire.
– Les plaies dues à l’EB couvrent plus de 30 % du corps pour 30 % des personnes atteintes, entraînant douleur et détresse, aggravées par des manifestations extra-cutanées.
– L’impact sur les individus et les familles est élevé.
– Le nombre de personnes atteintes d’EB est faible et ces personnes sont géographiquement très dispersées, il est difficile de recruter un nombre suffisant de patients atteints d’EB pour les essais cliniques ; il est donc important d’adopter une approche globale et en réseau.
– De nombreux patients sont des enfants.
– Un environnement réglementaire très contrôlé et souvent peu adapté aux maladies rares.
Il existe un cas intéressant de jumeaux homozygotes tous deux porteurs d’une mutation EBDR identique, mais dont l’un présentait des lésions cutanées étendues et l’autre très peu.
Tout laisse à penser que l’épigénétique pourrait influencer la façon dont la maladie s’exprime chez chaque individu.
Malgré les différences mécanistiques sous-jacentes à chaque sous-type d’EB, tous ont un thème sous-jacent commun de blessure, de remodelage des tissus et de perte de protéines matricielles. Le paysage thérapeutique comprend la thérapie génique et cellulaire, la thérapie protéique et le repositionnement de molécules, ainsi que le développement de nouveaux agents pour traiter à la fois l’EB et ses manifestations cliniques, par exemple le CEC. Il est tout aussi important de soulager les symptômes de la douleur, des démangeaisons et de la cicatrisation des plaies.
Les principes de la thérapie génique consistent à remplacer des gènes entiers ou à corriger des mutations génétiques spécifiques – remplacement ou correction. Ces objectifs peuvent être atteints in vivo ou ex vivo. Les approches in vivo utilisent des vecteurs viraux ou des nanoparticules pour délivrer des copies fonctionnelles des gènes appropriés. Les approches ex vivo prélèvent des cellules sur des personnes atteintes d’EB, corrigent des mutations génétiques spécifiques, puis restituent les cellules corrigées aux individus – une thérapie plus personnalisée par rapport aux approches in vivo.
À ce jour, la recherche sur la thérapie cellulaire utilise des cellules stromales mésenchymateuses (CSM) provenant de la moelle osseuse ou du cordon ombilical, qui peuvent s’auto-renouveler ou se différencier en lignées cellulaires. La perfusion intraveineuse de CSM issues de la moelle osseuse a démontré son efficacité dans l’EBDR, la cicatrisation étant plus importante chez les enfants que chez les adultes.
Une autre approche de la thérapie cellulaire a été l’utilisation de greffes d’épiderme allogènes provenant d’un donneur compatible, qui a démontré son efficacité, mais qui s’accompagne souvent d’un grand nombre d’effets secondaires. Idéalement, ces techniques devraient pouvoir être administrées de manière systémique, plutôt que par greffe, mais de telles approches ne sont pas encore disponibles.
Une approche qui gagne du terrain dans le domaine de l’EB est une approche translationnelle dans laquelle la thérapie actuelle pour d’autres pathologies peut être réaffectée à l’EB. Actuellement, toutes les thérapies réaffectées explorées dans le cadre de l’EB sont utilisées hors AMM (Autorisation de Mise sur le Marché). Un exemple est l’antibiotique aminoglycoside gentamicine, dont les injections topiques ou locales ont amélioré la cicatrisation des plaies et restauré l’expression du collagène. Ce résultat est obtenu grâce à la capacité de la gentamicine à induire la lecture des mutations non-sens qui créent des codons de terminaison prématurés.
D’autres approches de repositionnement de médicaments consistent à supprimer les médiateurs pro-inflammatoires tels que le TGF-β, les interleukines et le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α. Des médicaments tels que le losartan, un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II utilisé pour l’hypertension, suppriment les médiateurs inflammatoires et des données préliminaires font état de leur efficacité dans l’EBDR. De même, des molécules telles que la diacéréine régulent à la baisse l’IL-1β et les inhibiteurs de mTOR tels que le sirolimus ont montré une régulation à la baisse de l’IL-6 réduisant l’inflammation et ayant un impact sur la transcription pour réduire l’hyperkératose.
Les thérapies biologiques souvent utilisées dans le cancer, par exemple les inhibiteurs de Janus kinase (JAK), ont été utilisées dans de petites séries de cas d’EB pruriginosa, suggérant un rôle possible dans la cicatrisation des plaies par le biais de la modulation immunitaire. De même, des anticorps monoclonaux tels que le dupilumab, utilisé dans les maladies allergiques, ont montré des améliorations de la peau dans des études de cas d’EB pruriginosa.
Pour que le repositionnement des médicaments soit pleinement réussi sur une base individuelle, il est essentiel que les médicaments soient utilisés dans le cadre d’un projet de recherche.
L’EB n’échappe pas à la nécessité de collaboration pour améliorer le « taux » de traitement. Collaboration entre les régulateurs, l’industrie pharmaceutique, les chercheurs fondamentaux, les chercheurs cliniques, les professionnels de santé, les représentants de patients, les patients, les régulateurs et les payeurs pour garantir les meilleurs résultats pour les patients.
