La recherche

DEBRA, depuis son origine, a toujours fait du soutien de la recherche une de ses priorités. En effet, chaque année depuis plus de 20 ans, DEBRA soutient la Recherche en y consacrant une part importante de son budget. A notre niveau nous tâchons également de faciliter les essais cliniques en aidant au recrutement de patients, en faisant du lobbying auprès des organismes décisionnaires et souhaitons préparer l’arrivée de traitements dans les prochaines années.

La recherche au service des malades

En l’absence de traitement, la recherche est primordiale pour trouver des solutions agissant sur les causes de la maladie (notamment la mutation de gènes) comme sur les conséquences qu’elle engendre (inflammation, fibrose, démangeaisons, hyperkératose, rétractions articulaires, brides et fusions cutanées (mains et pieds en « moufles »), sténose œsophagienne, brides conjonctivales, cicatrices cornéennes…). Aussi, les principales pistes s’orientent vers la thérapie génique, cellulaire, protéique, l’édition génomique ou encore la greffe de peau.

Plusieurs approches sont développées par de nombreux groupes académiques mais également, et c’est assez récent, par des entreprises privées (start-up, biotech ou entreprises pharmaceutiques).

  • locales ou topiques
  • systémiques
  • voie orale
  • injection intraveineuse

Traitement locaux

Thérapie Génique
– Greffe d’épithélium : EBJ / EBDR
– Greffe de peau : EBDR
– Vecteur in vivo : EBJ / EBDR

Cellules
– CSM EBDR
– Fibroblastes : EBDR
– Greffe d’épithélium révertants : EBJ / EBD

Saut d’exon
– EBDR

Drogues
– Gentamicine : EBJ / EBDR

Traitement systémiques

Cellules
– BMT EBDR / EBJ
– CSM EBDR

Protéine
– rC7 EBDR
– TB4 EBDR

Saut d’exon
– EBJ / EBDR

Drogues
– Losartan EBDR
– Gentamicine
EBJ / EBDR
– Apremilast EBS

Approche de thérapie génique

La majorité de ces approches sont basées sur la modification génétique permanente ex vivo des cellules de la peau du patient (kératinocytes et/ou fibroblastes). Les cellules sont d’abord isolées à partir d’une biopsie, modifiées génétiquement en laboratoire, puis greffées ou injectées chez le patient.

À l’inverse, les thérapies géniques in vivo impliquent l’administration de vecteurs directement dans le corps du patient.

  • Il a d’abord fallu identifier tous les gènes responsables de l’EB. Ce sont des médicaments complexes, très encadrés par la réglementation.

Greffe de peau équivalente génétiquement corrigée (GENEGRAFT)

Le coordinateur de cet essai de thérapie génique est le Pr Hovnanian. Il vise à traiter 3 patients (2 français et un Anglais) atteints d’EBDR modérée à sévère en utilisant des peaux équivalentes autologues génétiquement modifiées à l’aide d’un rétrovirus sécurisé apportant une copie normale de l’ADNc du gène COL7A1. Les greffons seront produits au laboratoire de thérapie génique de l’hôpital Niño Jesus à Madrid et seront acheminés par avion à l’hôpital Necker, où les patients seront greffés dans le service d’hématologie. Ce projet a bénéficié d’un financement européen de 2011 à 2017 à hauteur de 4,9 millions (sur les 7 millions nécessaires à la naissance de ce projet) et a impliqué plusieurs pays (Autriche, Italie, Royaume-Uni, Espagne et France bien sûr).

Thérapies géniques par saut d’exon

Il a été démontré l’efficacité des molécules antisens à sauter les exons 73 et 80 de COL7A1, fréquemment mutés dans les EBDR, pour restaurer l’expression du collagène de type VII et ainsi produire des fibres d’ancrage. Ces petites molécules antisens pourraient être administrées par voie locale ou intraveineuse pour cibler des plaies cutanées et lésions muqueuses chez les patients EBDR porteurs de ces mutations.

Les thérapies protéiques

Cette technique se base sur l’injection intraveineuse de collagène 7 recombinant. Cette stratégie in vivo nécessitera une administration répétée au cours de la vie des patients. Un essai clinique de phase I/II est actuellement développé aux États-Unis.

Les thérapies cellulaires

En 2010, une équipe au Chili a montré la fermeture d’une plaie chronique après injection intradermique de Cellules Souches Mésenchymateuses (CSM) allogéniques chez un patient atteint d’EBDR.

Par la suite, un essai clinique basé sur l’injection intraveineuse de CSM allogéniques chez dix enfants EBDR a démontré la sécurité de la procédure et une réduction de l’inflammation, une diminution de la douleur et des démangeaisons. Dans tous les cas, les cellules injectées ne survivaient pas plus de 30 jours et un effet à long terme nécessiterait des injections répétées chez les patients.

D’autres essais cliniques utilisant des CSM sont en cours ou en préparation pour les EBDR.

Les approches pharmacologiques

La majorité des approches pharmacologiques visent à traiter les conséquences, les symptômes ou les complications des EB, par exemple l’inflammation, la fibrose, l’hyperkératose, ou bien à favoriser la cicatrisation.

Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours, principalement en application topique (crème).

Les essais cliniques en cours

SPONSOR INDICATION PRODUIT STRATEGIE ADMINISTRATION DEVELOPPEMENT
INSERM EBDR Peau équivalente Thérapie génique Greffe Phase I/II
HOLOSTEM EBJ – EBDR Epiderme Thérapie génique Greffe Phase I/II
ABEONA EBDR EB-101 (Epiderme) Thérapie génique Greffe Phase III
FIBROCELL EBDR FCX-007 (Fibroblastes) Thérapie génique Injection locale Phase I/II
RHEACELL EBDR allo-APZ2 (CSM) Thérapie cellulaire Systémique Phase I/II
KRYSTAL EBDR KB-103 (Vecteur Herpes) Thérapie génique Locale Phase I/II
PHOENIX EBDR PTR-01 (rC7) Thérapie protéique Systémique Phase I/II
REGENERX EBJ – EBDR RGN-137 (TB4) Thérapie protéique Locale Phase III
PROQR EBDR QR-313 (AON) Saut d’exon Topique Phase I/II
CASTLE CREEK EBS CCP-020 (Diacereine) Pharmacologie Systémique Phase II/III
U. Freiburg EBDR Losartan Pharmacologie Systémique Phase I/II
Hopital Nice EBS Apremilast Pharmacologie Systémique ND
USC EBJ – EBDR Gentamicin Pharmacologie Locale et Systémique Phase I/II
AMICUS EBJ – EBS SD-101 (Allantoine) Pharmacologie Topique Phase III
U. Stanford EBS Sirolimus Pharmacologie Topique Phase II
U. Uppsala EBS Dysport (Toxine Botulique) Pharmacologie Injection locale Phase II
Hopital Nice EBDR Polyphenon E Pharmacologie Systémique Phase II

Etude financée par Debra France : Étude CEC

Cette étude porte sur le carcinome épidermoïde cutané (cancer de la peau), principale cause de décès chez les personnes atteintes d’EB avant l’âge de 40 ans. Ce cancer peut être particulièrement agressif chez certains patients. Cette étude vise à mieux comprendre les mécanismes à l’origine de ce processus tumoral afin d’optimiser la prise en charge et le traitement.

Conclusions sur la recherche

Aucune des approches en cours d’évaluation n’a le potentiel d’offrir une guérison, mais plusieurs d’entre elles peuvent conduire à des traitements plus efficaces qu’actuellement et il est probable que la combinaison de plusieurs de ces traitements puisse un jour significativement améliorer la qualité de vie et le pronostic vital des patients.